produkty

Poškození jater vyvolané léky je jednou z hlavních příčin drogové atrice.Schopnost předpovídat jaterní účinky kandidátů léků z jejich chemických struktur je zásadní pro pomoc při nasměrování experimentálních projektů objevování léků směrem k bezpečnějším lékům.V této studii jsme sestavili soubor dat 951 sloučenin, o kterých se uvádí, že mají širokou škálu účinků na játra u různých druhů, včetně lidí, hlodavců a nehlodavců.Účinky na játra pro tento soubor dat byly získány jako asertivní metadata, generovaná z abstraktů MEDLINE pomocí jedinečné kombinace lexikálních a lingvistických metod a ontologických pravidel.Tento soubor dat jsme analyzovali pomocí konvenčních přístupů cheminformatiky a řešili jsme několik otázek týkajících se mezidruhové shody účinků na játra, chemických determinantů účinků na játra u lidí a predikce, zda daná sloučenina pravděpodobně způsobí jaterní účinek u lidí.Zjistili jsme, že shoda účinků na játra byla relativně nízká (cca 39-44 %) mezi různými druhy, což zvyšuje možnost, že druhová specifita může záviset na specifických vlastnostech chemické struktury.Sloučeniny byly seskupeny podle jejich chemické podobnosti a podobné sloučeniny byly zkoumány na očekávanou podobnost jejich profilů účinku na játra závislých na druhu.Ve většině případů byly podobné profily pozorovány pro členy stejného shluku, ale některé sloučeniny se jevily jako odlehlé hodnoty.Odlehlé hodnoty byly předmětem cílené regenerace tvrzení z MEDLINE a dalších zdrojů dat.V některých případech byla identifikována další biologická tvrzení, která byla v souladu s očekáváním založeným na chemických podobnostech sloučenin.Tvrzení byla dále převedena na binární anotace základních chemikálií (tj. účinek na játra vs. žádný účinek na játra) a byly generovány modely binárních kvantitativních vztahů mezi strukturou a aktivitou (QSAR), aby bylo možné předpovědět, zda se očekává, že sloučenina vyvolá účinky na játra u lidí.Navzdory zjevné heterogenitě dat modely prokázaly dobrou prediktivní schopnost hodnocenou externími 5násobnými postupy křížové validace.Externí prediktivní síla binárních QSAR modelů byla dále potvrzena jejich aplikací na sloučeniny, které byly získány nebo studovány poté, co byl model vyvinut.Podle našich nejlepších znalostí se jedná o první studii pro predikci chemické toxicity, která aplikovala modelování QSAR a další chemické informatické techniky na pozorovací data generovaná pomocí automatizovaného dolování textu s omezeným ručním zpracováním, čímž se otevřely nové možnosti pro generování a modelování chemické toxikologie. data.