produkty

Mutace repetitivní kinázy 2 bohaté na eucin (LRRK2) jsou nejčastější známou příčinou Parkinsonovy choroby (PD).Klinické znaky LRRK2 PD jsou nerozeznatelné od idiopatické PD, s akumulací a-synukleinu a/nebo tau a/nebo ubikvitinu v intraneuronálních agregátech.To naznačuje, že LRRK2 je klíčem k pochopení etiologie poruchy.Ačkoli se nezdá, že by ztráta funkce byla mechanismem způsobujícím PD u pacientů s LRRK2, není jasné, jak tento protein zprostředkovává toxicitu.V této studii uvádíme, že nadměrná exprese LRRK2 v buňkách a in vivo narušuje aktivitu ubikvitin-proteazomové dráhy a že to odpovídá za akumulaci různých substrátů s nadměrnou expresí LRRK2.Ukazujeme, že to není zprostředkováno velkými agregáty LRRK2 nebo sekvestrací ubikvitinu do agregátů.Důležité je, že takové abnormality nejsou pozorovány při nadměrné expresi příbuzného proteinu LRRK1.Naše data naznačují, že LRRK2 inhibuje clearance proteazomových substrátů před katalytickou aktivitou proteazomu, což podporuje akumulaci proteinů a tvorbu agregátů.Poskytujeme tedy molekulární spojení mezi LRRK2, nejčastější známou příčinou PD, a jeho dříve popsaným fenotypem akumulace proteinů.