produkty

Reciproční translokace genu ABL1 do genu BCR vede k expresi onkogenního fúzního proteinu BCR-ABL1, který charakterizuje lidskou chronickou myeloidní leukémii (CML), myeloproliferativní poruchu, která je až do zavedení tyrosinkinázy z rodiny imatinibů vždy považována za fatální. inhibitory (TKI).Nicméně necitlivost kmenových buněk CML na léčbu TKI a vnitřní nebo získaná rezistence jsou stále častými příčinami perzistence onemocnění a progrese blastické fáze u pacientů po počátečních úspěšných terapiích.Zde jsme zkoumali možnou roli kinázy MAPK15/ERK8 v autofagii závislé na BCR-ABL1, což je klíčový proces pro onkogenem indukovanou leukemogenezi.V této souvislosti jsme ukázali schopnost MAPK15 fyzicky rekrutovat onkogen do autofagických vezikul, což potvrzuje naši hypotézu o biologicky relevantní roli této MAP kinázy při přenosu signálu tímto onkogenem.Modelováním signalizace BCR-ABL1 v buňkách HeLa a využitím výhod fyziologicky relevantního modelu pro lidskou CML, tj. buněk K562, jsme skutečně prokázali, že autofagie indukovaná BCR-ABL1 je zprostředkována MAPK15 prostřednictvím její schopnosti interagovat s rodinou LC3. proteiny, způsobem závislým na LIR.Je zajímavé, že jsme byli také schopni interferovat s autofagií indukovanou BCR-ABL1 farmakologickým přístupem zaměřeným na inhibici MAPK15, čímž se otevřela možnost působení na tuto kinázu za účelem ovlivnění autofagie a onemocnění v závislosti na této buněčné funkci.Abychom podpořili proveditelnost tohoto přístupu, prokázali jsme, že deplece endogenní exprese MAPK15 inhibovala proliferaci buněk závislou na BCR-ABL1 in vitro a tvorbu nádorů in vivo, a proto poskytla nové „léčitelné“ spojení mezi BCR-ABL1 a lidská CML.