produkty

Sigma receptor 1 (σR1) je neopioidní transmembránový protein, který může působit jako molekulární chaperon na membráně endoplazmatického retikula-mitochondrie.Ligandy pro σR1, jako je (+)-pentazocin [(+)-PTZ], poskytují výraznou neuroprotekci sítnice in vivo a in vitro.Nedávno jsme analyzovali retinální fenotyp myší postrádajících σR1 (σR1 KO) a pozorovali normální morfologii a funkci sítnice u mladých myší (5-30 týdnů), ale snížili negativní skotopické prahové reakce (nSTR), ztrátu a narušení retinálních gangliových buněk (RGC). axonů zrakového nervu v souladu s dysfunkcí vnitřní sítnice do 1 roku.Tato data nás vedla k testování hypotézy, že σR1 může být kritický pro předcházení chronickému stresu sítnice;diabetes byl použit jako model chronického stresu. K určení, zda je σR1 vyžadován pro neuroprotektivní účinky (+)-PTZ, byly primární RGC izolované z myší divokého typu (WT) a σR1 KO vystaveny xanthin-xanthin oxidáze (10 uM: 2 mU/ml) k vyvolání oxidačního stresu v přítomnosti nebo nepřítomnosti (+)-PTZ.Buněčná smrt byla hodnocena terminální deoxynukleotidyltransferázovou analýzou dUTP nick end labeling (TUNEL).Pro posouzení účinků chronického stresu na funkci RGC byl u 3týdenních myší C57BL/6 (WT) a σR1 KO indukován diabetes pomocí streptozotocinu, čímž byly získány čtyři skupiny: WT nediabetické (WT non-DB), WT diabetické (WT-DB ), aR1 KO non-DB, a aR1 KO-DB.Po 12 týdnech diabetu, kdy byly myši staré 15 týdnů, byl zaznamenán nitrooční tlak (IOP), bylo provedeno elektrofyziologické testování (včetně detekce nSTR) a počet RGC byl spočítán v histologických řezech sítnice. Studie in vitro ukázaly, že (+)-PTZ nemohl zabránit oxidačním stresem indukované smrti RGC sklizených z σR1 KO myší, ale poskytl silnou ochranu proti smrti RGC sklizených z WT myší.Ve studiích chronického stresu vyvolaného diabetem byl IOP měřený ve čtyřech skupinách myší v normálním rozmezí;došlo však k významnému zvýšení IOP myší σR1 KO-DB (16 ± 0,5 mmHg) ve srovnání s ostatními testovanými skupinami (σR1 KO non-DB, WT non-DB, WT-DB: ~12 ± 0,6 mmHg ).Pokud jde o elektrofyziologické testování, nSTR σR1 KO non-DB myší byly podobné WT non-DB myším po 15 týdnech;nicméně byly významně nižší u σR1 KO-DB myší (5 ± 1 µV) ve srovnání s ostatními skupinami, včetně zejména σR1 KO-nonDB (12 ± 2 µV).Jak se očekávalo, počet RGC u σR1 KO non-DB myší byl po 15 týdnech podobný jako u WT non-DB myší, ale při chronickém stresu diabetem bylo v sítnicích myší σR1 KO-DB méně RGC. Toto je první zpráva jednoznačně ukazuje, že neuroprotektivní účinky (+)-PTZ vyžadují σR1.σR1 KO myši vykazují normální strukturu a funkci sítnice v mladém věku;avšak při vystavení chronickému stresu diabetu dochází u σR1 KO myší ke zrychlení funkčních deficitů sítnice, takže dysfunkce gangliových buněk je pozorována v mnohem dřívějším věku než u nediabetických σR1 KO myší.Data podporují hypotézu, že σR1 hraje klíčovou roli v modulaci retinálního stresu a může být důležitým cílem pro onemocnění sítnice.